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【POST-ASCO/POST-LUGANO淋巴瘤会议】郭晔:滤泡性淋巴瘤治疗进展——新药研究
发布时间:2015-07-14 08:28:00

   中华医学会肿瘤学分会年会淋巴瘤专场暨POST-ASCO/POST-LUGANO淋巴瘤会议于6月27日举行,专场会议由中国南方肿瘤临床研究协会(CSWOG)承办,由林桐榆、朱军、石远凯、马军、高子芬教授担任主席。

   复旦大学附属肿瘤医院郭晔副教授进行了题为“滤泡性淋巴瘤治疗进展——新药研究”的报告。

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抗体类药物

    新型抗CD20单抗

    2012年发表于《血液》(Blood)的一项研究入组了112例接受过利妥昔单抗治疗的滤泡淋巴瘤(FL)患者(中位年龄60岁),47%的患者具有高FL国际预后指数(IPI)评分,接受Ofatumumab 500mg或1000mg,总体缓解率(ORR)为11%,中位无进展生存(PFS)期为5.8个月,其中Ofatumumab对利妥昔单抗联合化疗患者的解救能力较差,这不同于在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中的疗效,可能因为CLL中补体依赖的细胞毒(CDC)作用较强。

    Obinutuzumab(GA101)的Fc段经基因工程处理后与CD20受体的结合力更强,可提高抗体依赖的细胞介导细胞毒性(ADCC)作用,而CDC作用减弱。GAUGUIN Ⅱ期研究显示对复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤患者,高剂量组(1600/800mg)ORR明显高于低剂量组(55%vs17%),PFS延长。在2012年欧洲血液病学会(EHA)年会上报告的一项研究在利妥昔单抗经治患者中比较利妥昔单抗和obinutuzumab诱导维持治疗的效果, obinutuzumab组缓解率提高约10%,但未转化为生存优势。对利妥昔单抗敏感的患者,obinutuzumab治疗并不具优势,且由于对CD20受体的亲和力更强,输液相关副作用会较大,但整体耐受性尚可。在2015年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报告了一项多中心Ⅲ期临床研究,纳入413名利妥昔单抗耐药的惰性非霍奇金淋巴瘤患者,试验组苯达莫司汀联合obinutuzumab 并以obinutuzumab维持治疗,对照组以苯达莫司汀单药治疗,两组毒副作用无明显差别,缓解率未显示明显差异(69.2%vs63%),但主要研究终点PFS有显著差别(未达到vs14.9个月,P=0.0001)。生存曲线在6个月以后分离,提示诱导治疗阶段可以考虑单药治疗,随后可再行联合治疗。

    其他B细胞抗原单抗

    CD22单抗Epratuzumab和CD80单抗Galiximab,对复发难治患者,可与利妥昔单抗联合治疗获得较好的缓解率,但单药疗效有限。

    抗体药物偶联物(antibody drug conjugates,ADC)

     在2015年ASCO会议上报告了CD79b单抗药物偶联物polatuzumab vedotin联合利妥昔单抗治疗复发难治FL的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验,高剂量组(2.4mg/kg)较低剂量组(1.8mg/kg)缓解率高,但PFS无差别。

免疫治疗药物

    免疫调节衍生物(immunomodulatory derivatives,IMID)

    已有试验显示来那度胺与利妥昔单抗联合治疗,可使复发难治FL患者缓解率明显提高。2014年发表于《柳叶刀·肿瘤学》(Lancet Oncol)杂志的一项研究应用利妥昔单抗联合来那度胺(R2方案)一线治疗45例惰性FL患者,ORR为98%,毒副作用较小。RELEVAVCE研究将在1000例FL患者中比较R2方案(R2维持)和利妥昔单抗联合化疗(利妥昔单抗维持)一线治疗的效果。

    免疫检查点抑制剂:PD-1及PD-L1抑制剂

    2014年发表于Lancet Oncol的一项研究显示,32例既往对利妥昔单抗敏感的FL复发患者,接受利妥昔单抗联合PD-1抑制剂pidilizumab,ORR达66%,完全缓解(CR)率为52%,显示其可能为治疗的研究方向。

小分子抑制剂

    BTK抑制剂

    Ibrutinib在FL的Ⅰ期研究显示≥2.5mg/kg/d和≥5mg/kg/d治疗均可获得≥55%的缓解率。Ibrutinib 560mg/d治疗40例复发难治FL的Ⅱ期研究显示72%的患者有肿瘤缩小,分层分析显示对利妥昔单抗耐药的患者缓解率较低,是否Ibrutinib与利妥昔单抗有交叉耐药,或利妥昔单抗改变了BCR的信号转导通路,值得进一步研究。Ibrutinib单药治疗FL不是很好的方向。

    PI3K抑制剂

    2014年发表于《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med)的一项研究应用PI3K-δ抑制剂idelalisib治疗对烷化剂和利妥昔单抗均耐药的惰性淋巴瘤患者,ORR为57%,中位缓解持续期为12.5个月,且毒副反应可耐受。其他PI3K抑制剂duvelisib、buparlisib、copanlisib都在研究中。

结语

    FL的新药研究是一个热门话题,可能扩充至一线治疗。但对于复发难治性疾病,自体或异体移植仍然是重要的治疗手段。对于不适合移植或移植失败的患者,迫切需要进行新药的比较、序贯或联合的研究。对于FL这一不可治愈性疾病,目前的研究方向致力于避免使用化疗的治疗策略,但靶向治疗并不代表没有毒性。

本文转自:《中国医学论坛报》“壹生”APP平台


 

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